Apa itu Resveratrol?

Resveratrol (RSV) merupakan polifenol alami yang berfungsi sebagai fitoestrogen. Resveratrol ditemukan dalam buah beri, kacang-kacangan, anggur, dan sumber tanaman lain yang banyak digunakan dalam pengobatan Asia. Mengumpulkan temuan penelitian dari percobaan terhadap hewan dan manusia menegaskan bahwa resveratrol memiliki efek menguntungkan pada berbagai gangguan medis dan kejiwaan yang diperantarai oleh efek antiinflamasi dan antioksidan , namun temuan pada sebagian besar uji klinis manusia dibatasi oleh kelemahan desain penelitian dan ukuran sampel yang kecil. Karena resveratrol dapat mengakibatkan perubahan serupa dalam ekspresi gen yang disebabkan oleh pembatasan kalori, senyawa ini sedang diteliti untuk efek potensialnya dalam memperpanjang usia, namun temuan penelitian pada primata tidak konsisten. 

Bagaimana Cara Kerja Resveratrol?

Efek menguntungkan resveratrol terhadap suasana hati, kecemasan, dan fungsi kognitif dapat diperantarai oleh berbagai mekanisme. Mengumpulkan temuan penelitian menegaskan bahwa resveratrol memiliki efek perlindungan terhadap penyakit neurodegeneratif dan dapat memperlambat laju perkembangan gejala kognitif. Temuan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa resveratrol memiliki efek neuroprotektif pada penyakit Parkinson, penyakit Huntington, sklerosis multipel, penyakit Alzheimer, dan penyakit neurodegeneratif lainnya. Temuan penelitian in vivo menunjukkan bahwa efek antidepresan dan ansiolitik yang diinduksi resveratrol diperantarai oleh penghambatan fosfodiesterase 4. Sebuah penelitian yang belum lama ini diterbitkan melaporkan bahwa resveratrol mencegah dan membalikkan kerusakan oksidatif pada protein dan lipid di berbagai area otak pada model hewan yang mengalami gangguan jiwa. Efek menguntungkan resveratrol pada penyakit Alzheimer dapat diperantarai oleh perannya dalam mengurangi risiko sindrom metabolisme yang mengakibatkan berkurangnya peradangan di tubuh dan otak, vasodilatasi arteri serebral, dan efek neuroprotektif langsung pada area otak di korteks medial dan hipotalamus. Yang terakhir, resveratrol menginduksi perubahan epigenetik dalam DNA yang dapat mengurangi risiko berkembangnya berbagai jenis penyakit kronis.

Apa Manfaat Resveratrol Terhadap Fungsi Kognitif?

Mengumpulkan temuan pada hewan dan beberapa uji klinis manusia menyebabkan meningkatnya minat terhadap resveratrol untuk meningkatkan fungsi kognitif pada orang dewasa yang sehat dan sebagai pengobatan potensial penyakit Alzheimer serta gangguan neurologis degeneratif lainnya.

Sampai saat ini, temuan penelitian seputar efek kognitif resveratrol dan fitoestrogen lainnya pada populasi sehat tidak konsisten, mungkin mencerminkan perbedaan dosis, durasi penelitian, dan tes yang digunakan untuk menilai fungsi kognitif. Pria sehat yang menerima pengobatan jangka pendek dengan resveratrol (250 hingga 500mg) mengalami peningkatan aliran darah otak yang bergantung pada dosis tetapi tidak mengalami peningkatan fungsi kognitif. Dalam penelitian selama 4 minggu, orang dewasa sehat yang diobati dengan resveratrol 500mg melaporkan penurunan kelelahan yang signifikan tetapi tidak ada perubahan dalam kinerja kognitif. Dalam penelitian selama 26 minggu, orang dewasa yang lebih tua dengan kelebihan berat badan yang sehat diobati dengan rejimen gabungan resveratrol dan kuersetin mengalami perbaikan daya ingat dan terbukti meningkatkan konektivitas fungsional pada hipokampus dan metabolisme glukosa otak yang lebih tinggi. Resveratrol memiliki efek peningkatan kognitif pada orang dewasa lebih tua yang sehat. Sebuah tinjauan sistematis dari 23 uji coba terkontrol secara acak menemukan peningkatan ukuran efek kecil hingga sedang dalam fungsi kognitif pada pria yang lebih tua dan wanita pascamenopause yang mengonsumsi resveratrol 150 hingga 200mg/hari selama minimal 14 minggu. Peningkatan fungsi kognitif berkorelasi dengan peningkatan aliran darah otak.

Polifenol termasuk resveratrol dan yang lainnya menjadi subjek penelitian yang semakin menarik karena peran potensialnya dalam mencegah penyakit Alzheimer, namun, pekerjaan ini masih berada di tahap yang sangat awal dan uji klinis yang dilakukan pada manusia masih sangat sedikit. Dalam penelitian Fase 2 multicenter double-blind terkontrol plasebo selama 52 minggu yang memeriksa keamanan dan tolerabilitas resveratrol, individu (N = 119) yang didiagnosis dengan penyakit Alzheimer (AD) ringan hingga sedang diacak menjadi kelompok plasebo vs resveratrol. Individu yang diobati dengan resveratrol dimulai pada dosis 500mg/hari dan ditingkatkan dengan penambahan 500mg setiap 13 minggu hingga maksimum 2000mg/hari. Data yang dikumpulkan selama penelitian meliputi biomarker AD, MRI volumetrik, dan hasil klinis. Individu dalam kelompok resveratrol ditemukan mengalami penurunan lebih lambat dalam tingkat biomarker CSF yang mencerminkan berkurangnya akumulasi amiloid-beta di otak. Secara signifikan, kelompok resveratrol juga mengalami penurunan kadar MMP-9, biomarker yang terkait dengan peningkatan risiko proses neurodegeneratif yang berkorelasi dengan AD. Temuan ini menunjukkan bahwa resveratrol memainkan peran neuroprotektif langsung dengan mengurangi permeabilitas sawar darah-otak terhadap molekul proinflamasi. Efek samping yang paling sering dilaporkan adalah mual, diare, dan penurunan berat badan. Dalam analisis penelitian retrospektif dari subset individu dengan DA yang telah menerima resveratrol dalam penelitian Fase II (di atas) menunjukkan peningkatan yang nyata dalam CSF dan biomarker plasma dibandingkan dengan kelompok plasebo, serta peningkatan skor pada ukuran aktivitas hidup sehari-hari (ADL). Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menginterpretasikan signifikansi perubahan biomarker AD terkait dengan resveratrol.  

Resveratrol dan Depresi

Penelitian seputar resveratrol sebagai pengobatan potensial untuk mengatasi suasana hati yang tertekan berada pada tahap yang sangat awal. Temuan in vivo dan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa resveratrol memiliki efek neuroprotektif terhadap perubahan patologis di otak yang diperantarai oleh stres oksidatif dan peradangan yang dapat bermanifestasi sebagai suasana hati yang tertekan. Temuan ini meningkatkan minat terhadap resveratrol sebagai antidepresan potensial.  

Apakah Resveratrol Aman? 

Resveratrol umumnya ditoleransi dengan baik pada dosis yang direkomendasikan. Efek samping yang paling umum dari resveratrol adalah diare, mual, dan penurunan berat badan. Efek samping yang lebih parah telah dilaporkan pada dosis tinggi hingga 2000mg dua kali sehari. Interaksi obat yang merugikan belum dilaporkan, namun resveratrol dosis tinggi diketahui menghambat enzim sitokrom P450 yang menghasilkan interaksi potensial dengan banyak obat. 

Cara Mendapatkan Hasil Maksimal dari Suplementasi Resveratrol 

Area penelitian penting yang sedang berlangsung melibatkan pengembangan produk dengan ketersediaan hayati yang lebih besar untuk meningkatkan potensi efek menguntungkan dari resveratrol pada tubuh dan otak. Saat dikonsumsi sendiri, potensi manfaat kognitif resveratrol dibatasi oleh ketersediaan hayatinya yang rendah karena stabilitasnya yang rendah, oksidasi yang cepat pada paparan panas dan cahaya, daya larut air yang rendah, dan juga tingkat penyerapannya yang tinggi di hati. Temuan in vivo dan penelitian pada hewan menunjukkan bahwa ketersediaan hayati dan efektivitas resveratrol untuk indikasi klinis yang berbeda dapat ditingkatkan bila dikombinasikan dengan produk alami lainnya. Sebuah penelitian terbaru menemukan bahwa menggabungkan resveratrol dengan piperin secara signifikan meningkatkan ketersediaan hayati di otak dan mengakibatkan peningkatan aliran darah otak tetapi tidak meningkatkan fungsi kognitif atau suasana hati. Percobaan berskala besar pada hewan dan manusia diperlukan untuk menjelaskan bagaimana perbedaan genetik, usia, jenis kelamin, diet dan variabilitas dalam mikrobioma memengaruhi ketersediaan hayati resveratrol. Perbedaan antar-individu dalam ketersediaan hayati menyiratkan bahwa dosis efektif minimal resveratrol, bila dikonsumsi sendiri atau dikombinasikan dengan produk alami lainnya atau sebagai tambahan untuk obat, perlu dievaluasi berdasarkan kasus per kasus.

Berbagai upaya dilakukan untuk meningkatkan ketersediaan hayati resveratrol melalui sistem penghantaran baru dan turunan semi-sintetis termasuk nanoenkapsulasi dalam nanocarrier lipid atau liposom, nanoemulsi, dan pendekatan lainnya. Temuan awal yang menjanjikan telah dilaporkan, namun penelitian in vivo lanjutan diperlukan untuk mengidentifikasi pendekatan yang tepat dan aman untuk penggunaan klinis. 

Resveratrol merupakan Senyawa yang Menjanjikan 

Resveratrol sangat menjanjikan sebagai pengobatan nonfarmakologis masa depan yang penting dari berbagai gangguan medis dan neuropsikiatri. Penelitian seputar resveratrol sebagai pengobatan potensial untuk penurunan kognitif pada penyakit Alzheimer, penyakit neurodegeneratif lainnya, dan suasana hati yang tertekan masih dalam tahap awal. Sampai saat ini, sebagian besar bukti penelitian berasal dari penelitian pada hewan. Hanya beberapa uji klinis pada manusia yang telah dilakukan, kebanyakan pada pasien yang sehat. Uji klinis manusia terkontrol plasebo jangka panjang dalam skala besar diperlukan untuk mengevaluasi profil keamanan resveratrol, lebih lanjut menggolongkan potensi interaksi dengan produk atau obat alami lainnya, mengidentifikasi pengolahan yang meningkatkan ketersediaan hayati, serta menentukan dosis aman yang optimal untuk gangguan medis dan neuropsikiatri.

Referensi:

  1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Alzheimer disease and diabetes mellitus: do they have anything in common? Curr Alzheimer Res.; 10:609–617. 
  2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Administration of resveratrol: What formulation solutions to bioavailability limitations? J Control Release.; 158:182–193. 
  3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evidence. Nat Rev Drug Discov.; 5:493–506. 
  4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, a red wine polyphenol, protects dopaminergic neurons in MPTP-treated mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.; 32:1243–1250. 
  5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol  J Mol Sci.; 20(6): 1381.
  6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys. Nat Commun.; 5:3557. 
  7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Review of recent data on the metabolism, biological effects, and toxicity of resveratrol in humans. Mol Nutr Food Res.; 58:7–21. 
  8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Sulphation of resveratrol, a natural compound present in wine, and its inhibition by natural flavonoids. Xenobiotica.; 30:857–866.
  9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietary Polyphenols: A Multifactorial Strategy to Target Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci.;20(20). pii: E5090. 
  10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity. Medicines (Basel). 13;6(1). pii: E24.
  11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.(2011) Role of resveratrol and its analogues in the treatment of neurodegenerative diseases: focus on recent discoveries. CNS Neurol Disord Drug Targets.; 10:849–862. 
  12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine. Mol Nutr Food Res.; 55:1169–1176. 
  13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation. Am J Clin Nutr.; 91:1590–1597. 
  14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 deacetylase protects against neurodegeneration in models for Alzheimer’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. EMBO J.; 26:3169–3179. 
  15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Effect of resveratrol on 3-nitropropionic acid-induced biochemical and behavioural changes: possible neuroprotective mechanisms. Behav Pharmacol. 17:485–492. 
  16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Steady-State pharmacokinetics and tolerability of trans-resveratrol 2000 mg twice daily with food, quercetin and alcohol (ethanol) in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet.; 49:449–454. 
  17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature.; 489:318–321. 
  18. Maturitas. 2014 Mar;77(3):209-20. Phytoestrogens and cognitive function: a review. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
  19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol protects the brain against oxidative damage in a dopaminergic animal model of mania. Metab Brain Dis.;34(3):941-950.
  20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) Of mice and men: the benefits of caloric restriction, exercise, and mimetics. Ageing Res Rev.; 11:390–398. 
  21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Strong R. Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 66:191–201. 
  22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol regulates neuro-inflammation and induces adaptive immunity in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2017 Jan 3;14(1):1. 
  23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Resveratrol delays age-related deterioration and mimics transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab.; 8:157–168. 
  24. Popat R, Plesner T, Davies F, Cook G, Cook M, et al (2013) A phase 2 study of SRT501 (resveratrol) with bortezomib for patients with relapsed and or refractory multiple myeloma. Br J Haematol.; 160:714–717. 
  25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) New delivery systems to improve the bioavailability of resveratrol. Expert Opin Drug Deliv. 2011 Aug;8(8):973-90. 
  26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Oral resveratrol reduces neuronal damage in a model of multiple sclerosis. J Neuroophthalmol.; 30:328–339. 
  27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) A healthier approach to clinical trials evaluating resveratrol for primary prevention of age-related diseases in healthy populations. Aging (Albany NY).; 5:495–506. 
  28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Phytoestrogen consumption and risk for cognitive decline and dementia: With consideration of thyroid status and other possible mediators. J Steroid Biochem Mol Biol.;160:67-77.
  29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Evaluation of resveratrol, green tea extract, curcumin, oxaloacetic acid, and medium-chain triglyceride oil on life span of genetically heterogeneous mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6–16. 
  30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol.; 41:375–383. 
  31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) The antidepressant- and anxiolytic-like effects of resveratrol: Involvement of phosphodiesterase-4D inhibition. Neuropharmacology. 15;153:20-31.
  32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of resveratrol for Alzheimer disease.  Neurology. 2015 Oct 20;85(16):1383-91. 
  33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Resveratrol ameliorates depressive disorder through the NETRIN1-mediated extracellular signal-regulated kinase/cAMP signal transduction pathway. Mol Med Rep.;17(3):4611-4618.
  34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) The effects of chronic trans-resveratrol supplementation on aspects of cognitive function, mood, sleep, health and cerebral blood flow in healthy, young humans. Br J Nutr. 14;114(9):1427-37.
  35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Effects of resveratrol alone or in combination with piperine on cerebral blood flow parameters and cognitive performance in human subjects: a randomised, double-blind, placebo-controlled, cross-over investigation. Br J Nutr.; 112:203–213. 
  36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Effects of Resveratrol on Memory Performance, Hippocampal Functional Connectivity, and Glucose Metabolism in Healthy Older Adults. J Neurosci.; 34:7862–7870. 
  37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Does phytoestrogen supplementation improve cognition in humans? A Systematic Review. Ann N Y Acad Sci.;1403(1):150-163.